fizjologia wprowadzająca i farmakologia androgenów – endogenne androgeny są dobrze znane z wielu funkcji w promowaniu różnicowania seksualnego i indukcji fenotypu męskiego. U mężczyzn dwa endogenne androgeny wiele aktywnych w promowaniu tych efektów to testosteron (T) i dihydroksytestosteron (DHT) .t jest najbardziej ilościowym androgenem w krążeniu ogólnoustrojowym, podczas gdy DHT jest najliczniejszym komórkowym metabolitem i dużą ilością Potentu Androgen w wielu tkankach wrażliwych na androgenu (z wyłączeniem mięśnia szkieletowego; Mainwaring 1977).
Omówiono fizjologiczne skutki androgenów, biorąc pod uwagę, że w latach 30. XX wieku, kiedy kilku badaczy zauważyło, że wstrzyknięcie męskich ekstraktów moczowych z psami nie tylko sprzyjało androgennemu wpływowi na przewody rozrodcze pania, ale także spowodowało retencję azotu lub efekt anaboliczny (Kochaki i Mrulin 1935) . Biorąc pod uwagę, że wówczas zebrano wiele informacji na temat różnych anabolicznych i androgennych działań egzogennych androgenów na fizjologię człowieka (Braunstien 1997). Podczas rozwoju płodu androgeny są kluczowe dla właściwego różnicowania wewnętrznych i zewnętrznych męskich układów narządów płciowych. Później, podczas dojrzewania, androgeny pośredniczą w wzrostu i integralności funkcjonalnej moszny, najądrza, wasferów, pęcherzyków nasiennych, prostaty i penisa. W tym czasie androgeny stymulują również wzrost mięśni szkieletowych, Reprezentacja Anglii w piłce nożnej mężczyzn Koszulka wzrost krtani i stymulują gwałtowny wzrost wzrostu. Zarówno ambiseksualny wzrost włosów, jak i wzrost włosów seksualnych, jak i aktywność gruczołu łojowego są regulowane przez androgeny przez cały cykl życia. Wreszcie, androgeny odgrywają również wiele różnorodnych ról u dorosłych, w tym: role behawioralne (seksualność, agresja, nastrój i funkcja poznawcza), wytyczna spermatogenezy, wytyczne metabolizmu kości, utrzymanie masy mięśniowej i funkcji mięśni, różne skutki na sercowo -naczyniowe System i wytyczne dotyczące raka prostaty (Nieschlag i Behre 1998). Ta lista jest daleka od wyczerpującej, ponieważ androgens wiele prawdopodobnych ról w prawie każdym narządach i komórce ciała. Jak przeprowadzane są dodatkowo badania, dodatkowe fizjologiczne skutki endogennych androgenów z pewnością zostaną odkryte.
Chociaż wcześniejsza krótka dyskusja dotyczyła fizjologicznych skutków endogennych androgenów T i DHT, należy zauważyć, że wiele egzogennych sterydów zostało zsyntetyzowanych w próbach zmiany stosunków anabolicznych do androgennych w stosunku do tych dwóch hormonów (w celu przeglądu patrz przegląd (przegląd zobacz przegląd Vida 1969). W sytuacjach naukowych hipogonadyzmu konieczne jest zastąpienie T, aby zastąpić zarówno anaboliczne, jak i androgenne działanie niedoboru endogennych androgenów. W takich sytuacjach sama terapia t jest uzasadniona. Ale w innych sytuacjach niedoboru anabolicznego, takich jak kataboliczne zespoły wyniszczające i podawanie glukokortykoidów, pożądane są środki promujące anabolizm (zatrzymywanie azotu) przy braku działań androgenicznych. Chociaż środki te były pierwotnie nazywane „sterydami anabolicznymi”, żaden związek nie został jeszcze zsyntetyzowany, który całkowicie dysocjuje anaboliczne od efektów androgennych. W rezultacie środki te są nadal odpowiednio nazywane anabolicznymi androgennymi sterydami (AA). Co ciekawe, kolejne badania różnych związków anabolicznych androgennych wykazały, że wiele (ale nie wszystkich) związków o bardzo niskim powinowactwie do receptora androgenowego ma znacznie pełniejsze dysocjacja efektów androgennych i anabolicznych (Saartok i in. 1984, Dahlberg i in. 1981). Biorąc pod uwagę, że ich względne powinowactwa wiązania mogą być tak niskie jak 0,01, mechanizm działania anabolicznych androgennych sterydów może być bezpośrednio zależny od receptora tylko w kilku sytuacjach. Sytuacje te obejmują znaczny wewnątrzkomórkowy metabolizm anabolicznych androgennych związków o niskim powinowactwie na związki o wysokim powinowactwie lub zależne od stężenia przemieszczenie receptora związanego T i DHT przez anaboliczne związki androgenne (Gustafsson i in. 1984). Ponadto, nawet przy braku żywych receptorów androgenowych, związki te wywierają pewne lub anaboliczne działanie w różnych tkankach ciała (Rommerts 1998). Obserwacje te mogą stanowić pośredni dowody na odrębne mechanizmy zależne od receptora androgenowego (bezpośrednie) i receptora androgenowego (pośredniego) działań dla różnych endogennych i egzogenicznych anabolicznych sterydów androgenowych. W rzeczywistości Rommerts i in. Proponują, że chociaż w niektórych tkankach wyraźne, bezpośrednie i pośrednie działanie androgenowe może być ściśle powiązane w tkankach wrażliwych na oba efekty (Rommerts 1998). Gdy badania androgenowe stają się o wiele bardziej zaawansowane i koncentrują się na badaniu receptora androgenowego, elementów działania androgenu i sygnalizacji androgenów, naukowcy zbliżają się do pożądanego dysocjacji efektów anabolicznych i androgennych.
Działanie androgenowe – mechanizmy bezpośrednie i pośrednie
Działanie androgenowe na komórkach docelowych pozostaje tylko częściowo charpostrzępiony i zrozumiany. Pierwotni badacze wierzyli, że androgeny wywierali swoje działanie tylko poprzez cytozolowy receptor androgenowy obecny tylko w zależnych od płci tkankach ciała. Dzisiaj wiemy, że sytuacja jest o wiele bardziej złożona, ponieważ efekty bezpośrednie lub genomowe, a także efekty pośrednie lub nie genomowe zostały odkryte w prawie każdej tkance ciała. Ponadto receptory androgenowe zostały zlokalizowane w wielu tkankach, które nie są uważane za wrażliwe na androgen. Stosując techniki wiązania radioligandy, testy wymiany biochemicznej i techniki immunohistochemiczne, jasne jest, że receptory androgenowe są obecne zarówno w przedziałach komórkowych cytozolowych, jak i jądrowych (Sar i in. 1990).
Chociaż androgeny posiadają zarówno działania genomowe (bezpośrednie), jak i niegenomiczne (pośrednie), uważano, że większość ich działania polega na bezpośredniej aktywacji transkrypcji DNA za pomocą interakcji o wysokim powinowactwie z wewnątrzkomórkowymi receptorami androgenowymi (AR). Przynajmniej tak jest dlatego, że te interakcje zostały zbadane w najbardziej szczegółowych szczegółach. Chociaż interakcje zależne od receptora mogą ostatecznie okazać się ilościowe wiele ważnych, ponieważ działania niezależne od receptora androgenowego nadal są odkrywane, wartość tych interakcji niegenomicznych może rzucić nowe światło na skutki androgenu.
Wykazano, że niektóre tkanki wrażliwe na androgeny nie składają się z elementów działania androgenu jądrowego (są). Ponadto inne tkanki wrażliwe na androgeny nie składają się z żywych receptorów wewnątrzkomórkowych androgenów z powodu niewrażliwości AR, braku blokady AR lub AR. W rezultacie postawiono hipotezę, że endogenne androgeny (na przykład T i DHT) mogą działać pośrednio na komórkach bez obecności AR. W tym celu uważa się, że androgeny mogą działać jako mediatorzy wtórnych czynników transkrypcyjnych; że mogą działać w wytycznych mediatorów autokrynnych i parakrynowych ekspresji genów; lub że mogą wpływać na wydzielanie innych hormonów, które pośredniczą w działaniu androgenu w odległych tkankach (Verhoeven i Swinnen 1999). Ponadto uważa się, że niektóre z tych efektów mogą być wynikiem interakcji androgenu związanego z białkiem w osoczu z receptorami pozakomórkowymi (Rommerts 1998). Niektóre z postulowanych nie genomowych, niezależnych od AR efektów androgenów obejmują:
-NKREASES W MRNA IGF-I i IGF-I i IGF-I (Arnold i in. 1996, Mauras i in. 1998)-Wymaganie glukokortykoidów z receptora glukokortykoidowego i interferencja glukokortykoidów wiązania glukokortykoidów wiązania glukokortykoidów wiązania glukokortykoidów , Danhaive i Rousseau 1986, Danhaive i Rousseau 1988) -Uwolnienie kilku autokrynnych „andromedin”, w tym czynnika wzrostu indukowanego przez androgen, czynnik wzrostu pochodzącego z Schwannoma, czynnik wzrostu keratynocytów i czynnik wzrostu fibroblastów, aby wymienić tylko kilka (Tanaka i in. 1992 , Sonoda i in. 1992, Yan i in. 1992) -transmembranowy napływ wapnia pozakomórkowego (Koenig i in. 1989, Lieberherr i Grosse 1994, Steinsapir i in. 1991) -aktywowanie pozakomórkowych kaskad kinazy związanych z sygnałem związanym z sygnałem kaskad kinazy związanych z sygnałem związanym z sygnałem związanym z sygnałem pozakomórkowym związanym z sygnałami Receptor pozakomórkowy (Peterziel 1998)
Chociaż omówione powyżej działanie pośredniego androgenu nadal podlegają spekulacji, dowody na niezależne działanie receptora androgenowego stają się znacznie bardziej imponujące. Z drugiej strony bezpośrednie działanie androgenowe jest dobrze scharakteryzowane.
Istnieje jednak pewna dwuznaczność co do tego, czy androgen wiąże AR w cytosolu, czy w błonie jądrowej. Niezależnie od tego AR jest zwykle związany z białkiem szoku cieplnym 90, które utrzymuje stan nieaktywny AR i powinowactwo wiązania hormonu AR (Fang i in. 1996). Po wiązaniu jednak bezpośrednie działanie androgenowe jest inicjowane, gdy hamujące białka szoku cieplnego są uwalniane z receptora androgenowego. AR jest następnie fosforylowany i ulega zmianie konformacyjnej potrzebnej do translokacji i dimeryzacji (Grino i in. 1987). Chociaż w receptorze typu dzikiego, to wiązanie ligandu jest potrzebne do aktywności transkrypcyjnej, jeden receptor in vivo z usuniętą domeną wiążącą ligand wykonuje aktywność transkrypcyjną. Może to wskazywać, że nieaktualna domena wiążąca jest w rzeczywistości represorem działania receptora z powodu ograniczeń konformacyjnych w niezwiązanym receptorze posiadającym domenę wiążącą ligand (Jenster i in. 1991). Raz w jądrze (albo przez bezpośrednie wiązanie tam lub przez translokację) fosforylowany receptor jest dimeryzowany i wiąże się z elementem działania DNA androgen (ARE). Element działania hormonu, który jest również związany innymi receptorami hormonalnymi z tej rodziny, jest sekwencją 15 pary zasad odpowiedzialną za inicjację transkrypcji. Po powiązaniu inne białka regulujące transkrypcję lub koaktywatory mogą również wiązać kompleks AR-Are w celu ustabilizowania promotora regulowanego genu (Shibata i in. 1997, Kang 1999). Takie koaktywatory obejmują białka takie jak ARA 54, ARA 55, ARA 70, ARA 160 (Yeh i in. 1996,Hsiao i in. 1999). To wiązanie takich współczynników ostatecznie powoduje wytyczne szybkości transkrypcji. Powstały mRNA z transkrypcji zależnej od androgenów jest następnie przetwarzany i transportowany na rybosomy, gdzie jest on tłumaczony na białka, które mogą zmieniać funkcję komórkową. Chociaż powyższy mechanizm jest Newcastle United Koszulka zdecydowanie najbardziej dominujący, w niektórych tkankach istnieją dowody na niezależną od ligandu zależną od aktywności transkrypcyjnej za pomocą AR. Jak wspomniano powyżej, nielegalny receptor z usunięciem domeny wiążącej ligand może mieć aktywność. Wskazuje to na aktywność przy braku wiązania ligandu. Ponadto aspekty wzrostu (insulinowy czynnik wzrostu, czynnik wzrostu keratynocytów i czynnik wzrostu naskórkowego), a także kinaza białkowa Aktywatory mogą być w stanie indukować transkrypcyjnie aktywny AR przy braku wiązania ligandu (Culig i in. 1995, Nazareth. i Weigel 1996). Niektóre z tych niezależnych aktywatorów transkrypcji ligandów mogą działać poprzez wpływ na stan fosforylacji.
Receptor androgenowy
Receptor androgenowy jest członkiem rodziny receptora steroidowego czynników transkrypcji jądrowej. Ta rodzina jest grupą strukturalnie powiązanych aspektów transkrypcji jądrowej, które pośredniczą w działaniu hormonów steroidowych. Rodzina receptora steroidowego obejmuje trzy inne receptory, w tym receptor glukokortykoidowy, receptor mineralokortykoidowy i receptor progesteronu (Beato 1989). Chociaż istnieje kilka regionów każdego receptora, które są heterologiczne, AS Monaco Koszulka domeny wiążące ligand i wiążące DNA są zaskakująco wysoce zachowane (Sheffeild-Moore 2000). Oprócz ich homologii strukturalnej, receptory te są również powiązane z ich zdolnością do aktywacji transkrypcji genów za pomocą tego samego elementu działania hormonu DNA (Quigley i in. 1995).
Istnieją dwie scharakteryzowane formy receptora androgenowego. Pierwszą i dominującą postacią jest białko 110-114 kDa z 910-919 aminokwasów (Jenster i in. 1991, Wilson i in. 1992, Liao i in. 1989). Drugi to mniejsze białko 87 kDa o długości około 720-729 aminokwasów, które stanowi tylko około 4-26% wykrywalnych receptorów androgenowych zlokalizowanych w różnych tkankach (Wilson i McPhaul 1996). Znaczenie tej drugiej formy receptora jest nieznane, ale receptor pełnej długości został dobrze scharakteryzowany. Izolacja i charakterystyka tej postaci ludzkiego cDNA receptora androgenowego pozwoliła na sekwencjonowanie jego składników aminokwasowych (Chang i in. 1989).
Ludzki receptor androgenowy jest pojedynczym polipeptydem składającym się z czterech dyskretnych domen funkcjonalnych (Quigley 1998).
Region A/B jest domeną N-końcową AR i zawiera ponad połowę białka receptora (reszty 1-537). W tej dziedzinie znajduje się region aktywacji transkrypcji i kilka regionów homopolimerycznych rozciągłych aminokwasów, które mogą być kluczowe w regulacji transkrypcji. Te odcinki aminokwasowe mogą być również kluczowe w interakcjach z innymi regionami białka receptora i w ustaleniu trójwymiarowej struktury receptora. Wśród czterech członków rodziny receptora steroidowego region ten jest słabo zachowany zarówno pod względem długości, jak i podobieństwa sekwencji (Evans 1988). Region C AR (reszty 559-624) jest domeną wiążącą DNA. Ten region składa się z dwóch złożonych „palców cynkowych”, które każde wiążące jeden jon cynku. Pierwszy palec cynkowy jest odpowiedzialny za rozpoznanie docelowej sekwencji DNA, podczas gdy drugi stabilizuje interakcję receptora DNA poprzez kontakt z szkieletem fosforanu DNA (Freedman 1992, Berg 1989). Między członkami rodziny receptora steroidowego region ten jest najbardziej zachowany. Przy nakładaniu się między regionami C i D znajduje się sekwencja celowania jądrowego (aminokwasy 617-633), która jest odpowiedzialna za translokację zależną od androgenu z cytosolu do jądra (Jenster 1993). Region D lub region zawiasowy (reszty 625-669) wydaje się być odpowiedzialny za zależne od androgenów zmiany konformacyjne AR. Ponadto jedno z miejsc fosforylacji znajduje się w tym regionie (Zhou i in. 1995). Wreszcie E r